CCR5アンタゴニストはHIVを減少させる

分子神経変性 16 巻、記事番号: 78 (2021) この記事を引用

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神経認知障害は HIV 感染者の 50% に存在し、多くの場合、アミロイド ベータ (Aβ) やタウ過剰リン酸化の増加などのアルツハイマー病 (AD) 様の脳病変と関連しています。 今回我々は、HIV/AIDSヒト化マウスモデルにおいてHIV-1感染がAD様病状を引き起こすかどうか、またCCR5拮抗薬マラビロックがHIV誘発性病状を変化させるかどうかを判定することを目的とした。

ヒト血液白血球を移植した NOD/scid-IL-2Rγcnull マウスに HIV-1 を感染させ、未治療のまま放置するか、マラビロック (120 mg/kg 2 回/日) で治療しました。 動物の血液中のヒト細胞は、フローサイトメトリーによって毎週定量されました。 感染後 3 週間目に動物を屠殺しました。 血液および組織のウイルス量は、p24 抗原 ELISA、RNAscope、および qPCR を使用して定量されました。 ヒト (HLA-DR+) 細胞、Aβ-42、リン酸化タウ、神経マーカー (MAP 2、NeuN、ニューロフィラメント-L)、ガンマセクレターゼ活性化タンパク質 (GSAP)、および血液脳関門 (BBB) 密着結合 (TJ) ) 脳組織におけるタンパク質の発現と転写は、免疫組織化学、免疫蛍光、イムノブロッティング、および qPCR によって定量化されました。 血漿 Aβ-42、Aβ-42 細胞の取り込み、放出、および経内皮輸送を ELISA によって定量しました。

HIV-1 はヒト (h)CD4+ T 細胞と hCD4/hCD8 比を有意に減少させました。 BBB TJタンパク質クローディン-5、ZO-1、ZO-2の発現を減少させた。 そして脳組織内のHLA-DR+細胞の増加。 重要なことに、HIV に感染した動物は、Aβ 形成を触媒する酵素である GSAP の転写上方制御と MAP 2、NeuN の喪失に関連して、血漿および脳の Aβ-42 およびリン酸化タウ (スレオニン 181、スレオニン 231、セリン 396、セリン 199) の増加を示しました。そしてニューロフィラメント-L。 マラビロック治療により、血液および脳のウイルス量が大幅に減少し、HIV による神経マーカーおよび TJ タンパク質の損失が防止されました。 脳組織における HLA-DR+ 細胞浸潤が減少し、HIV 誘発性の Aβ-42、GSAP、およびリン酸化タウの増加が大幅に減少しました。 マラビロックはまた、ヒトマクロファージにおける Aβ 保持を減少させ、Aβ 放出を増加させました。 ヒト脳内皮細胞における終末糖化産物（RAGE）の受容体を減少させ、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1（LRP1）の発現を増加させた。 マラビロックは Aβ 経内皮輸送を誘導しましたが、これは LRP1 アンタゴニストによってブロックされましたが、RAGE アンタゴニストによってブロックされませんでした。

マラビロックは、HIV 誘発性のアミロイド生成、GSAP、リン酸化タウ、神経変性、BBB の変化、CNS への白血球浸潤を大幅に減少させました。 マラビロックは、LRP1 経路を介した細胞 Aβ 流出と経内皮 Aβ 輸送を増加させました。 したがって、治療的に CCR5 を標的にすると、ウイルス血症を軽減し、BBB とニューロンを保存し、脳からの Aβ 流出を増加させ、AD 様の神経病変を軽減できる可能性があります。

ヒト免疫不全ウイルス 1 (HIV-1) は、そのエンベロープ糖タンパク質 gp160 が CD4 受容体および/または CC ケモカイン受容体 5 型 (CCR5) や CXC ケモカイン受容体 4 型 (CXCR4) などの共受容体に結合することによって標的細胞に侵入します。 [1]。 CCR5 指向性ウイルス株と CXCR4 指向性ウイルス株は、それぞれ CCR5 と CXCR4 を共受容体として使用して、標的細胞に侵入して感染します。 一方、一部の HIV 株は二重指向性であり、CCR5 および/または CXCR4 を使用できます [1]。 CCR5 は、脳内皮細胞 [2]、T 細胞、樹状細胞、白血球 [3、4] などのいくつかの細胞型で発現します。 HIV に感染したヒトでは、CCR5 指向性ウイルスが感染の初期段階で優勢ですが、CXCR4 指向性ウイルスは通常、後期段階で出現します [3、4]。 HIV 感染および後天性免疫不全症候群 (AIDS) の病理における CCR5 の重要性は、CCR5 遺伝子の 32 塩基対の欠失が HIV-1 感染に対する耐性または AIDS への進行の遅延をもたらすことを示す研究によって実証されました [5、6] 。 HIV-1 の伝播、感染、疾患の進行における CCR5 の重要性を考慮すると、このケモカイン受容体は HIV/AIDS の予防と治療の主要な治療標的となっています。 マラビロック (MVC、Selzentry、ViiV Healthcare) は、良好な安全性、薬物動態学的プロファイル、および薬力学プロファイルを備えた小分子 CCR5 アンタゴニストです [7, 8]。抗レトロウイルス療法 (ART) の両方において CCR5 指向性 HIV 感染症の治療用として FDA に承認されています。 ）未治療の患者と治療経験のある患者[9、10]。